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导读

背景：在最初的几年里，肠道微生物群的演替在人类发展中起着至关重要的作用。在这篇文章中，我们阐明了婴儿肠道微生物群的特征和变化，以便更好地了解婴儿健康和菌群成熟之间的相关性。

结果：我们收集了1956名1-3岁婴儿的13,776份粪便样本或数据集，这是一个基于包括17个国家的多人口队列。我们根据肠型和生态模型分析了肠道微生物群的特征。我们整合了临床信息（n = 2,287）以便了解不同发育模式的结果。我们发现肠道微生物群以厚壁菌门Firmicutes和双歧杆菌Bifidobacterium为主的婴儿表现出早期发育阶段的典型特征，如群落结构不稳定、微生物群落成熟度较低，而由拟杆菌Bacteroides和普雷沃菌Prevotella驱动的肠道微生物群落特征具有更高的多样性、彼此连接性也更强。我们进一步揭示了全球人口的地理相关模式。通过生态建模和功能分析，我们证明了肠道微生物群从婴儿到成人的转变遵循一种确定性的模式；随着婴儿的成长，随着特定代谢途径的改变，厚壁菌门Firmicutes和双歧杆菌Bifidobacterium的优势被拟杆菌Bacteroides和普雷沃菌Prevotella所取代。

结论：通过利用极其庞大的数据集和基于肠型的微生物组分析，我们从一个新的角度解读了婴儿的肠道微生物群的定植和转变。我们进一步引入了一个生态学模型来估计肠型转变的趋势，并证明婴儿肠道微生物群的转变是确定性的和可预测的。

论文ID

原名：Deterministic transition of enterotypes shapes the infant gut microbiome at an early age

译名：肠型的确定性转变在婴儿早期就塑造了肠道微生物群

期刊：Genome Biology

IF：13.583

发表时间：2021.8.24

通讯作者：赵方庆，王金锋

中国科学院北京生命科学研究院

DOI号：10.1186/s13059-021-02463-3

实验设计

结果

1 人口特征

本研究从一项队列中招募了101名中国足月健康的新生儿，收集了他们在出生、6、12和18个月时的粪便样本，然后使用宏基因组测序技术来研究他们的微生物群落结构。我们还从19个公共队列中检索了新生儿和婴儿纵向粪便样本的宏基因组或16S rRNA测序数据集，总共获得了1,956个1-36月龄婴儿的13,776个粪便微生物组数据集，经过质量控制和批次效应校正后进行分析，每个个体平均包括7个时间点。这个合并的数据集覆盖了六大洲的17个国家，包括亚洲、南美洲和北美洲、欧洲、澳大利亚和非洲（图1A，附加文件1：表S1）。

图1 4种婴儿肠型的特征与时间和地理分布有关。A. 研究使用的13,776份粪便样本的地理（上）和时间（下）患病率; B. 利用Jensen-Shannon距离和PAM算法确定了出生后3年的4个肠型。彩色的椭圆覆盖了90%的肠型组样本。蓝色的云（左）表示根据粪便样本的坐标估计的局部密度。右边的箱线图显示了每种肠型的主要细菌的相对丰度; C. 每一种肠型在出生后前3年的流行情况；D. 基于头3年的微生物群年龄，微生物群成熟的纵向发展表现；E. 17个国家不同肠型的时间和地理分布。

2基于肠型的婴儿早期肠道微生物群的分类

根据先前文献描述的方法，我们对本研究中大量人群（n=13,776）的肠型进行了分类。通过微生物图谱分析得出了4种肠型（图1B，附加文件1：图S1，表S2），其中属于厚壁菌门Firmicutes、双歧杆菌Bifidobacterium、拟杆菌Bacteroides和普雷沃氏菌Prevotella的细菌属，主导肠型1至4。这些肠型在不同的样本大小和不同的数据集中能够稳定地聚类（附加文件1：图S2至S4），表明婴儿肠道微生物群中肠型聚类的可靠性。

为了更好地了解这4种肠型，并探索婴儿肠道菌群在出生后前3年的时间分布，我们确定了每种肠型的出现阶段（图1B，C，附加文件1：图S5A-B）。对于肠型1（E1，n=3,062），其优势菌在属的水平上有所不同（附加文件1：图S5A-B）。相比之下，肠型2（E2，n=5,264）和3（E3，n=5,052）分别由相对高丰度的双歧杆菌属Bifidobacterium和拟杆菌属Bacteroides为代表，并在生命的前3年中可以不断地被观察到。肠型4以厌氧型普雷沃氏菌Prevotella为主（E4，n=398），并且直到出生后第2年才出现。除了出现阶段外，我们还发现每种肠型的群落特征随时间变化。尽管在早期发育过程中，4种肠型在多样性和微生物成熟度方面都呈现出增加趋势，但在出生后的第一年，E3和E4比E1和E2表现出相对更高的α-多样性和更大的微生物成熟率（图1D，附加文件1：图S5C，Wilcoxon检验，P＜0.001），这可能代表了婴儿肠道微生物群的一个高级发育阶段。

为了研究婴儿微生物群在出生后前3年的地理分布，我们随后对不同国家人口中的4种肠型进行了分类。我们观察到了明显的肠型地理分层（卡方检验，P 0.001）（图1E，附加文件1：图S6）。例如，在发展中国家，如印度、孟加拉国、南非、秘鲁和巴西，E2在生命的前3年普遍存在。相比之下，北欧的发达国家，如芬兰、挪威和爱沙尼亚等，在大部分时间都呈现出以拟杆菌Bacteroides为主的E3。除了这些地理上的差异外，随着时间的推移，还存在着明显的肠型转变趋势。例如，在芬兰，随着婴儿的成长，早期存在的E1和E2迅速被较大比例的E3所取代（图1E），这表明发育阶段和肠型的转变之间有很强的关联性。在不同的国家，每种肠型的出现窗口和群落特征以及肠型偏好的差异表明，这些婴儿的肠道微生物群可能处于不同的发育阶段，从而代表了不同的成熟程度。

3不同的肠型对应于婴儿肠道微生物群的不同发育阶段

为了进一步描述生命早期阶段的肠道微生物群以及婴儿的年龄和地理分布，我们根据4个国家（中国、卢森堡、意大利和美国）的1,165份宏基因组测序资料，比较了4个肠型中菌种或菌株水平的相对丰度。

如图2A所示，无论婴儿年龄大小，肠道微生物群的差异远大于国家之间的差异（方差分析检验，肠型的R2为4.65%，国家的R2为2.88%，P＜0.001）。具体来说，在本研究中没有观察到显著的国家特异性菌种，这表明肠型的分层可能不是由地理因素直接造成的。相反，我们发现了肠型特异性物种，并与每个肠型的主要细菌贡献者密切相关，尽管这些菌种的丰度随婴儿的年龄而变化（图2B）。这一结果表明，即使在菌种水平上，不同的肠型也可以明确区分开来，在婴儿肠道微生物群的发展中，年龄可能是一个与肠型相关的重要因素。

图2 菌种水平的患病率和菌株水平的关联模式的肠型。A. 4种肠型前24种优势种的时间分布（n=1,165），每个圆圈的大小与每个物种的相对丰度成正比。仅显示相对丰度0.2的物种; B. 拟杆菌Bacteroidesspp.和双歧杆菌Bifidobacteriumspp.的相对丰度随时间变化，阴影区域表示拟合线的95%置信区间; C - E. 长双歧杆菌Bifidobacterium longum不同菌株的系统发育树分别用发育阶段（C）、肠型（D）和国家（E）表示，系统发育树中的每个节点代表一个婴儿的特定菌株; F. 前10个优势种的肠型与发育阶段的菌株水平相关联，每个峰和条的高度表示富含该肠型的菌株数量。右边的红色星号表示肠型和发育阶段之间有显著的相关性; G. 聚集指数（AI）定量分析前10种物种在系统发育树中的聚类接近程度，AI值越高，表明同一类群（肠型或国家）的菌株之间的系统发育关系越密切; H. 代表菌种前5个亚分支中不同肠型或国家的饼状图。

为了揭示不同年龄和国家的婴儿肠道微生物群分化的原因，我们在菌种水平上分析了微生物群。从每个样品中提取独特的标记基因，并对其进行比对，以构建前10个最丰富的菌种的系统发育树，然后对每个树的亚支系进行统计（附加文件1：图S7）。以长双歧杆菌Bifidobacterium longum不同发育阶段、不同肠型、不同国家的系统发育树为例（图2C-E）。值得注意的是，归入E1和E2的菌株与肠道微生物群的早期发育阶段准确相关，而来自E3和E4的菌株则与菌群发育后期阶段相关（图2C，D，卡方检验，P＜0.001）。关于地理环境，直接的相关性要弱得多。无论来自哪个国家，属于相同发育阶段的婴儿往往具有相同肠型的菌株。对于属于同一国家的菌株，肠型的变化与婴儿的发育阶段平行（图2C-E）。肠型与发育阶段之间的强相关性表明，年龄因素对肠型的分层起着重要作用。肠型的地理分层在一定程度上反映了这些国家婴儿发育阶段的差异。

为了验证肠型与肠道微生物群发育之间的相关性，我们进一步确定了其他菌种中的肠型关联模式（附加文件1：图S7）。与长双歧杆菌Bifidobacterium longum的观察结果一致，肠型与发育阶段的关联要比肠型与地理因素的关联强得多（图2F，G）。由拟杆菌Bacteroides和普雷沃氏菌Prevotella主导的肠型比其他两种肠型表现出更成熟的模式，而同一国家的菌株由于肠道微生物群的成熟度不同而被划分为不同的肠型（图2H），这表明不同国家之间的肠型分层可以对应于婴儿肠道微生物群的不同发育阶段。

4 婴儿肠道微生物群的发展过程是决定性的和可预测的

为了探索早期肠道微生物群的发展过程，我们将1,336名婴儿（仅纳入只有3个以上时间点的婴儿）分层为9个年龄组，每4个月为一间隔，以确定不同年龄段的肠型转变。如图3A所示，在整个时期内都存在着一种常见的肠型转变趋势。最频繁的转变出现在出生后的第一年。在此期间，超过一半的E1婴儿（52.17%）转向E2，一些以前属于E1（9.24%）和E2（9.12%）的受试者过渡到E3。然而，这种转变很快就减速了。在第二年，微生物群变得更加稳定，超过一半的婴儿（56%）没有肠型间的转变，在第三年，该比例高达79.6%。

为了量化生命早期微生物群中不同肠型的转换，我们使用了基于马尔科夫链的方法来模拟肠型转换概率（图3B）。E1显示出向其他肠型过渡的高频率，与它的自我过渡概率（0.22）相比，向E2和E3的转换的概率相对较高（分别为0.37和0.39）。这可能是E1在出生后2年内消失的主要原因（图3A）。此外，E2表现出向E3过渡的趋势（0.38）。由于这个原因，尽管E2对应于出生后第一年的大多数婴儿，但从第二年开始，E3的数量超过了E2，占婴儿群体中的主导地位（图3A）。它们各自的肠型细菌丰度的变化也是E2下降和E3上升的原因（附加文件1：图S5B）。为了估计这4种肠型在未来的过渡和发展，我们实施了一个随机森林模型，其最小间隙为30至60天。据观察，生命早期肠型的过渡是可以预测的，AUC大于0.8，三种肠型的细菌（拟杆菌Bacteroides、双歧杆菌Bifidobacterium和普雷沃氏杆菌Prevotella）在这种预测中发挥了关键作用（附加文件1：图S8A）。这一结果支持了我们的假设，即肠型之间的转换是从不成熟阶段到成熟阶段的关键路径。

。此外，E3含有最多来自其他肠型的微生物，从而表明其微生物库的地位。尽管我们观察到微生物从E4到E2和E3的传播频率有限，但与E1和E2相比，E4中微生物自我传播的高发率（图3B，C），增强了其稳定性，从而暗示了其成熟。

由于我们已经证明，不太成熟的肠型（E1、E2）有明显的向更成熟的肠型（E3、E4）过渡的趋势，理解这种过渡背后的原因问题有待解决。我们使用一个生态模型来探索每个肠型的内部驱动力，以阐明影响微生物群落动态的潜在因素（图4D）。如图3E所示，在4种肠型中，肠道微生物群的α多样性与婴儿年龄增长呈正相关，这表明尽管速度不同，但所有肠型都在逐渐成熟。然而，E1和E2的随机性比率（~90%）相对稳定，明显高于E3和E4（16-78%）。随着年龄的增加，在E3（从75.3％到16.1％）和E4（从78.3％到33.3％）中，随机性比率急剧下降，这意味着这些肠型受确定的选择所支配，呈现出更稳定的群落结构。

图4 婴儿4种肠型与外部因素的关系。A. 使用PERMANOVA分析的多因素解释的方差量（R2）（调整后的P0.05, n=2287）; B. 与分娩方式相关的肠型患病率 （n = 6,494）; C. 4种肠型母亲孕龄箱线图 （n = 2,986）；D. 足月或早产儿的4种肠型的时间频率（n = 10,144）; E. 与母乳喂养相关的肠型概率（n = 6,139）。Wilcoxon秩和检验，P 0.05， P 0.01， P0.001。

我们随后测量了与4种肠型相关的微生物相互作用，以探索肠型转换的可能原因和趋势。物种层面的共生网络揭示了细菌相互作用的差异（附加文件1：图S8B），增强了E3和E4的群落结构比E1和E2更稳定的可信度。在这些网络中，E1和E2都呈现出弱的细菌相互作用，它们的大多数分类群相互分离。然而，在E3和E4中，其相互作用更为频繁，物种之间的联系更为密切（卡方检验，P＜0.001）。特别是在E4中，几个物种形成了一个以普雷沃氏菌Prevotella为中心的紧凑的集群，这可能有助于其群落结构的稳定，并促进婴儿肠道微生物群的成熟。有趣的是，我们还发现E2中双歧杆菌Bifidobacterium的减少和E3中拟杆菌Bacteroides的增加与它们相应的噬菌体的丰度变化有关，这表明噬菌体可能参与调节肠型细菌过渡期间的丰度。

5 多种临床因素与肠型概率有关

为了确定可能影响微生物群动态的其他因素，我们分析了本研究中获得的外部临床因素。耐人寻味的是，生命早期肠型的转变既不受产前（母亲的孕龄、分娩方式）的影响，也不受产后因素（母乳喂养时间）的影响（附加文件1：表S3）。

然后我们进行了PERMANOVA分析（n=2,287），发现尽管多种临床因素可以影响肠道微生物群，但与婴儿年龄和地理因素相比，其影响要弱得多（图4A），表明婴儿肠道的细菌群落在早期经历了快速的转变，发育阶段在这个过程中起了至关重要的作用。考虑到个体差异可能掩盖了肠道微生物群的特征，我们随后分别探讨了临床因素和肠型之间的关联。在所有聚类为E1型的婴儿中，超过一半是通过剖腹产分娩的（59.4%，超几何检验，P＜0.001）。相反，在其余三种类型的婴儿中，通过阴道分娩的婴儿占绝大多数（超几何检验，P＜0.001），E2为59.3%，E3为89.6%，E4为78.9%（图4B）。在属的层面上也观察到了这种分歧，剖腹产和阴道分娩婴儿的肠道微生物群分别由属于厚壁菌门的细菌属和Bifidobacterium或Bacteroides细菌属主导（附加文件1：图S9A）。此外，E1型婴儿的胎龄最低（Wilcoxon检验，P 0.001）（图4C）。这种趋势在早产儿中更为明显（附加文件1：图S9B），在前3个月中，聚集在E1的婴儿比聚集在E2和E3的婴儿多2-5倍（图4D）。肠型与母乳喂养时间也有相关性；母乳喂养时间短（60天）或长（300天）的婴儿往往富含E1和E2（图4E）。尽管临床因素对肠道微生物群的影响很弱（图4A），但这些因素与肠型的流行率之间存在着关联。

6 代谢能力的分化和转变与婴儿肠道菌群的发育有关

为了评估肠型分化和过渡对婴儿生长发育的潜在作用，我们根据宏基因组数据分析了4种肠型的功能变化（n = 1,165）。正如预期的那样，这4种肠型在功能基因水平上分成了不同的群组（图5A）。与我们以前的分析一致，E3和E4在功能基因谱上明显相似，尽管它们拥有不同的优势菌。E1和E2差别很大，这表明这两种肠型表现出不同的功能，尽管它们都对应于生命早期阶段。

图5 与婴儿肠道菌群发育相关的代谢能力的分化和转变。A. 基于Bray-Curtis不同相似性矩阵的功能基因丰度t-SNE嵌入（n=1,165）; B. 在生命的前两年，4种肠型的30个最显著的分化代谢途径。路径是根据它们的相对丰度分层聚集的；C. 每个显著分化模块在通路水平上的平均丰度，绘制了与4个肠型相关的9个代表性物种; D. 一名美国婴儿（受试者TT0132A）与肠型转变（从E2到E3）相关的功能特征变化，图中列出了前20种分化程度最高的途径; E. 在不成熟（E1/E2）和成熟（E3/E4）肠型之间的4种代表性代谢途径中，随着时间的推移发现的相反的趋势。婴儿被分层成为两个亚组，其中红线表示肠型从E1/E2转变为E3/E4的婴儿，蓝线表示肠型从E3/E4转变为E1/E2的婴儿。每个点代表一个婴儿一个时间点的相应途径的丰度。阴影区域表示95%的置信区间。

此外，代谢途径显示出明显的肠型和年龄特异性模式（图5B）。E1缺失了精氨酸生物合成和支链氨基酸生物合成的多种代谢途径。与此相反，这些氨基酸生物合成途径在E2的所有年龄组中都富集。在E3和E4中富集的代谢途径是相似的，其中大部分涉及糖酵解、淀粉降解和分支酸盐、磷酸泛酸和喹啉的生物合成。

然后，我们区分了富集途径的细菌贡献者，发现E2中富集的氨基酸生物合成主要归因于双歧杆菌属Bifidobacterium（附加文件1：图S10）。此外，我们比较了生命前两年对4种肠型的功能特征贡献最大的细菌类群（图5C）。在第一年显著富集的代谢模块中，长双歧杆菌Bifidobacterium longum和短双歧杆菌Bifidobacterium breve数量最多，第二年显著富集的代谢模块被普通拟杆菌Bacteroides vulgatus所取代。这与肠型转换中观察到的趋势一致，即E2最初在婴儿中占优势，但后来被E3超过（图3A）。

以上结果已经证明，不同的肠型与不同的功能有关，随着婴儿的成长，E1和E2转变为E3和E4。我们接下来检查了每个个体的纵向样本，以探究肠型转变和代谢变化之间的关联。我们只选择了至少有三个采样时间点的婴儿，并排除了没有肠型转变的婴儿。在257个有宏基因组测序样本的婴儿中，119个被保留下来进行下游分析。几乎所有这些婴儿都显示出肠型的转变和代谢功能之间的显著的同步关系（t检验，调整后的P 0.05）（附加文件1：图S11）。例如，在婴儿TT0132A中，许多氨基酸生物合成途径（L-精氨酸和L-异亮氨酸）和核苷酸生物合成（5-氨基咪唑核糖核苷酸）的相对丰度在E2转变为E3时从第133天到205天急剧下降，而与E3相关的途径（淀粉降解和二酰甘油生物合成）的相对丰度表现为逐渐上升（图5D）。

我们最后将经历稳定过渡的婴儿（n=61）分为两组：“E1/E2到E3/E4”组（n=53），他们从E1或E2开始，在成长的一个阶段转向E3或E4；“E3/E4到E1/E2”组（n=8），他们在肠型过渡中表现出相反方向。在肠型之间的32条明显不同的途径中（图5B），有14条途径在这两组之间出现分歧（附加文件1：图S12）。例如，L-鸟氨酸生物合成和L-精氨酸生物合成在 E1/E2到E3/E4 组中的丰度随着年龄的增长而降低，但在另一组中则增加。在与磷酸盐生物合成和糖酵解有关的代谢途径中观察到相反的趋势（图5E，附加文件1：图S12）。总的来说，这些发现表明，在婴儿发育过程中，功能变异与肠型的转变之间有很强的相关性，从E1和E2向E3和E4的转变不仅在分类上是一个共同的趋势，而且在功能水平上也是一个共同的趋势。

讨论

近年来，婴儿肠道内微生物群落的动态变化被人们高度讨论。在这项研究中，我们对跨越17个国家的10,000多个新生儿纵向粪便样本进行了分析，分析了迄今为止人口数量最多的婴儿肠道微生物群，并首次对4种稳健的肠型进行了聚类。结果显示，这些肠型中的每一个都是极其不同的，不仅由不同的细菌驱动，而且还与早期发育的不同阶段有关。此外，我们在全球人群中还观察到了与地理相关的肠型模式。我们的菌种水平分析进一步表明，不同国家的肠型分层可能与婴儿肠道微生物群的不同发育阶段有关。本研究中观察到的明确的肠型转换和相应的功能变化说明了婴儿肠道微生物群从不成熟到成熟阶段的发展趋势。

肠型的概念自2011年提出以来一直存在争议。许多调查都是针对成年人的肠型进行的，而对婴儿的研究却很少。研究人员提出的一个主要批评意见是，肠型不是分离个体的离散状态。然而，在本研究中，我们观察到婴儿的肠型聚类比成人的肠型聚类更加稳健和一致，这可能是由于肠道微生物群的简单性和早期影响因素有限。以前的研究发现，成人肠型之间存在明显的障碍，特别是在拟杆菌Bacteroides-和普雷沃氏菌Prevotella-主导的群落之间存在明显的屏障。与成人不同的是，婴儿的肠型很脆弱，往往会转向另一种类型。这种肠型间的转换可能是由于婴儿正在经历的生长和生理发育过程，以及外部因素，如不同的饮食等。这种频繁的转变随着年龄的增长而稳定下来，从而表明肠道微生物群从婴儿到成人的成熟过程。由于不同研究的处理方法不同，在荟萃分析中，批量效应是不可避免的。然而，在我们的研究中，在聚类过程中没有观察到研究特定的肠型，这表明肠型的聚类与研究无关。

TEDDY研究根据肠道微生物群的多样性和丰富性将婴儿的早期发育分为三个不同阶段。通过一万多份粪便样本，他们强调了环境因素对早期发育的影响，特别是母乳在这一过程中的重要作用。我们研究的结果与这样的划分基本一致，这意味着在生命的最初几年，肠道微生物群频繁波动，而随着新生儿的发育，这种波动会逐渐消失。此外，氨基酸的代谢能力不断提高，以及拟杆菌Bacteroides在婴儿肠道成熟过程中的重要作用，也与他们的观察结果一致。然而，我们研究中的一个新发现是，我们观察到了肠型分层的地理相关模式，因为我们包括了覆盖17个国家的多人口队列。此外，我们的研究为早期发育过程中肠道微生物群的转变提供了一个新的视角。这种决定性和可预测的过渡促进了肠道微生物群从不成熟到成熟（附加文件1：图S13）。TEDDY研究中婴儿的肠道微生物群的特点是双歧杆菌Bifidobacterium优先定植，而我们的研究表明，在双歧杆菌为主的阶段之前，有一个较早的厚壁菌Firmicutes为主的阶段，特别是在早产婴儿中，这与菌群不成熟密切相关。

我们进一步发现，普雷沃氏菌Prevotella在出生后头几年的丰度相对较低，普雷沃氏菌Prevotella的肠型直到出生后第2年才出现。这一发现得到了一项研究的支持，该研究提到普雷沃氏菌肠型的出现要比拟杆菌Bacteroides肠型的出现晚得多。普雷沃氏菌的厌氧特性和复杂的碳水化合物相关途径表明其性状更加成熟，这可能是该肠型出现较晚的原因。由于普雷沃氏菌在我们的研究中流行率较低（第2年为13%，第3年为6.2%），在使用完整的数据集时，普雷沃氏菌肠型被其他三种更丰富的肠型所掩盖，其中大多数应该被归入普雷沃氏菌肠型的样品（72.9%）被错误地归入E3（拟杆菌Bacteroides肠型）。然而，如果我们通过对每年相同数量的样本进行采样来对肠型进行聚类，无论选择何种采样规模，都可以清楚地观察到4种不同的肠型。在使用不同的聚类方法甚至宏基因组数据集时，这种聚类结果是可重复的。这些结果强调了采样平衡对肠型聚类的重要性。此外，先前对学龄儿童肠型的分析发现，与其他两个类似成人的肠型相比，双歧杆菌Bifidobacterium的基因数量和多样性最低，进一步证明双歧杆菌Bifidobacterium肠型的逐渐减少与婴儿肠道微生物群的发育有关。

一些研究还强调了临床因素的重要性，如妊娠期和生命早期的母乳喂养选择。在这项研究中，我们证实早产儿的肠道微生物群的成熟度比足月儿的要晚得多。由于缺乏来自公共研究的信息，只有2,287个样本被纳入多变量分析中。尽管在本研究中观察到了临床因素与肠型流行率之间的关联，但在PERMANOVA分析中，它们对肠道微生物群的影响要弱得多。我们推测，两种分析之间的分歧可能是由于个体差异造成的，因为地理环境和婴儿年龄对肠道微生物群影响很大，这可能掩盖了其他因素的影响。此外，由于大多数早产儿是剖腹产，用母乳喂养，我们在单变量分析中观察到的关联可能归因于早产的影响。

本研究的另一个贡献是，我们引入了一个生态学模型来估计肠型转换的趋势。一些生态学概念，如β-平均最近分类群距离（βMNTD）和Raup-Crick度量，已被广泛应用于许多自然生态系统。我们将这一模型应用于肠道微生物群落，发现在生命早期的两个肠型（E1和E2）中，随机率在整个生命阶段保持较高的水平，而在另外两个肠型中，随机率随着年龄的增长而急剧下降。鉴于群落中的高随机率表明其无序性和不稳定性，随机性和对不同肠型选择的模型解释了在生命的前3年中从E1和E2转向E3和E4的趋势。

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结论

在本研究中，我们基于覆盖17个国家的多人口队列，使用了1965名1-3岁婴儿的13,776份纵向粪便样本，提出了一项全面和定量的肠型分析，以阐明肠道微生物群从婴儿到成人的成熟情况。本研究利用极其庞大的数据集和基于肠型的微生物组分析，从一个新的角度解读了婴儿肠道菌群的定植和转变过程。4种肠型与婴儿不同发育阶段相关，并表现出明显的时空分布特征。我们首次引入了一个生态模型来估计肠型转变的趋势，并证明了婴儿肠道菌群的转变是确定性和可预测的。

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